基于大数据科技的中药质量控制技术创新战略

[摘要] 该文简述国际上药品质量控制理念及中药质量控制技术发展历程，并针对我国药品监管及中药质量控制领域难点问题，倡议采用大数据科技应对中药产业所面临的重大挑战，进而提出中药质量控制技术创新发展策略及方法学。围绕显著提升中药标准和实现国际化的战略目标，论述了其关键核心技术研发方向。

[关键词] 中药质量控制;监管科学;制药过程控制;制药工业大数据;药品质量检验

The technological innovation strategy for quality control of Chinese

medicine based on Big Data

LI Zhen-hao1， QIAN Zhong-zhi2， CHENG Yi-yu1*

（1.Department of Chinese Medicine Science & Engineering， Zhejiang University， Hangzhou  310058， China;

2.Chinese Pharmacopoeia Commission， Beijing 100061， China）

[Abstract] The evolution of the quality control concepts of medical products within the global context and the development of the quality control technology of Chinese medicine are briefly described. Aimed at the bottlenecks in the regulation and quality control of Chinese medicine， using Big Data technology to address the significant challenges in Chinese medicine industry is proposed. For quality standard refinements and internationalization of Chinese medicine， a technological innovation strategy encompassing its methodology， and the R&D direction of the subsequent core technology are also presented.

[Key words] quality control of Chinese medicine; regulatory science; process control of pharmaceutical manufacture; Big Data for pharmaceutical industry; quality testing of drugs

doi：10.4268/cjcmm20151709

中药具有上千年的临床应用历史，在我国疾病防治中发挥着不可替代的重要作用。自国家实施中药现代化战略20年来，中药产业取得了巨大成就：中药工业总产值以年均20%以上速度增长，至2014年已超6 000亿元;销售过10亿元的大品种已有50多个;以中药产品为核心的大健康产业快速崛起、迅猛扩大;中药国际化进程加快，复方丹参滴丸等多个品种在美国FDA通过Ⅱ期临床试验，一批中药材质量标准被美国和欧洲药典收载。但是，由于中药产品自身的复杂性以及技术因素所限，中药质量控制科技领域存在诸多瓶颈问题，中药产品安全性、有效性和一致性备受质疑，成为危及中药产业发展的重要隐患。因此，应当对药品质量控制科技创新方法学进行战略性思考，创立现代中药质量控制技术理论，进而构建科学、完善、先进并符合中医药特点的中药质量控制技术体系，由此大幅度提升中药质量标准。

当今世界已进入大数据时代^[1]，人们已认识到数据是重要而有价值的基础性战略资源，也是科学认知复杂现象和事物内在规律的知识宝藏。应运而生的大数据科技正在为工业、农业、商业及科研等领域提供崭新理念和技术发明，并已成为国家战略。笔者认为，大数据科技是破解中药复杂性和系统性难题的有力工具，将为中药质量控制技术创新发展开启智慧之门。

据此，本文从全球视野聚焦于我国药品监管及中药质量控制领域的瓶颈问题和重大挑战，根据国际相关科技发展趋势，提出大数据驱动的中药质量控制技术创新策略及其技术方法学。

1 国际药品质量控制理念及技术发展概述

长期以来，药品质量控制的国际主流技术理念是基于事后控制方式的“质量源于检验（quality by testing，QbT）”，其基点为通过限制生产工艺变化，以原料及终端检测的合格放行方式保障药品质量。这种“产品质检放行”控制模式的缺陷是：①药品检验工作量巨大，使得监管难度大、成本高且效率低;②事后检验不具有追溯性，无法及时纠正质量问题，易造成浪费;③在要求重复性生产达到既定标准的药品监管框框下，不允许企业变动制药工艺。这种传统监管思路严重阻碍制药工艺技术创新，限制了药品质量持续提升。

为克服QbT缺陷，发展了重视生产过程控制的“质量源于生产（quality by production，QbP）”模式，现今又迈入“质量源于设计（quality by design，QbD）”时代。基于事中控制方式的QbP将质量控制重心前移到制药过程，贯彻了“药品质量取决于生产过程，而非产品检验”科学观，其基点是在整个生产过程设置关键控制点，以严格并经过验证的工艺技术来控制药品质量，具有即时性和可追溯性。QbD则进一步将质量控制重心前移至药物设计和研发阶段，以事前控制的方式保障药品质量，其基点是通过科学认知与风险管理来控制药品质量;即通过透彻析明制药过程，辨识质量风险因素，事先预估制药工艺各节点终态、各种可能的故障，设置风险管控预案，建立过程控制模型，由此生产优质药品。基于QbD理念的药品监管政策鼓励生产企业将质量控制方法研究贯穿于药品的整个生命周期，允许在大量数据支持下改进制药工艺和生产技术规程，这增强了工艺技术创新活力，有利于不断提高药品质量。上述监管理念的演化反映出国际上药品质量控制模式的显著进步。美国FDA在2001年首倡QbD理念后，人用药品注册技术要求国际协调委员会（ICH）于2005年开始相继发布Q8（pharmaceutical development）、Q9（quality risk management）和Q10（pharmaceutical quality system）等指导原则，引导QbD质控模式的实施。过程分析技术（PAT）是设计质量控制方法的重要工具，有助于全面认知和掌控药品生产过程，显著提高了制药过程质量控制技术水平，在国际上已应用于化学药和生物药质量控制。

在监管理念革新的大环境下，各国药品审评和监管政策也发生了变化。美国FDA于2005年发布CMC试点计划（chemistry，manufacturing and control pilot program）^[2]，旨在鼓励医药企业申报新药时践行QbD，使大家更好地理解QbD，进一步改善药品审评和注册机制。QbD理念下的CMC审评，强调对物料属性、制药工艺、生产规程与药品质量之间关系的充分把握，围绕高质量产品目标优化剂型、处方和工艺等，要求小试批、中试批、临床批与商业批之间有良好的对应。在新药CMC审评过程中贯彻QbD观念，可将质量监管由终端产品质检前移到新药审批阶段，提高管控药品质量风险能力，有利于实现弹性监管。美国FDA近来还改进监管策略，倡导质量量度（quality metric）评价，要求医药企业提交质量量度（包括批次合格率、质量投诉率、召回率等）指标状况报告，借此综合评估及度量医药产品质量和企业质控技术水平，发挥医药市场和消费者的监督作用，推动企业建立更加完善的医药产品质量保障体系。

此外，美国FDA、欧洲EMA及日本PMDA等相继提出推进“监管科学（regulatory science）”发展。监管科学是一门“发展用于评估所监管产品安全性、有效性、质量及性能的新工具、新标准或新方法的科学”^[3]，为医药产品监管理论及质量控制技术创新发展提供了全方位视野和前瞻性科技思维，迅速得到各国关注。我们团队也加盟参与美国FDA监管科学研究计划，开展了中药质量监管方法研究^[4]。美国FDA于2011年发起召开监管科学全球峰会^[5]，每年举行一次，浙江大学与中国工程院医药卫生学部在杭州承办了第二届峰会^[6]，今年将在意大利举办第五届峰会。伴随着监管科学的国际间协同研究，药品质量控制技术前进方向正在发生变革。

2 中药质量控制技术发展概况及难点分析

中药质量控制技术已取得巨大进步，建立了以化学标志物检测为核心的中药质检技术体系。纵观中药质量控制研究，大致可分为质量检测技术和过程控制技术两大研究领域。长期以来，人们注重中药质量检测技术研究，而较忽视中药生产过程质量控制技术研究;注重化学标志物检测技术研究，而较忽视生物标志物检测技术研究;重视药品质量分析和评价新技术研究，忽视监管科学的系统性研究;研究格局以零散化的各类分析测试方法研发为主，尚未全面构建科学、可靠并符合中医药特点的中药质量保障体系。

2.1 中药质量检测技术研究领域 分析检测技术是药品质量控制的关键核心技术之一。随着分析化学（特别是仪器分析）迅猛发展，中药质量检测由最初的靠经验鉴别（以感官为主），逐步发展为定量分析（药效成分、活性成分、指标成分或主要化学成分，以及有毒有害成分）、色谱指纹图谱与鉴别分析（性状、显微、理化和薄层色谱等）并重的质量分析模式。

化学指纹图谱是一种具有整体性、特征性和模糊性的物质相似程度评价方法，适用于药材真伪鉴别、中药产品批次间一致性检验等方面。近年来，一批学者在中药色谱指纹图谱分析技术研究方面取得出色成果，发展了多元指纹图谱、定量指纹图谱、生物活性指纹图谱等一系列新方法，但这类分析技术尚难以应用于检验中药产品的安全性和有效性。多成分定量分析是最为重要的中药质量检测技术，但受限于对照品供应及分析成本，难以在药品质检中普遍推广。因此，中药标准物质替代测定法^[7]（包括一测多评法、替代对照品法、相对响应系数法等）近年得到重视和发展。此外，将色谱分析技术与生物活性检测法相结合已成为新的研究方向，并取得若干研究进展^[8]。

综上，该领域研究工作主要集中在以化学标志物为核心的质检技术及化学指纹图谱技术等方面，生物标志物质检方法研究报道极少。现有技术可控制药品原料的来源及安全性，但难以确保中药产品有效性和质量一致性。

2.2 中药制药过程质量控制技术领域 药品质量源自于从原料到制剂整个制造过程，即中药质量标准的提升取决于生产全过程质量控制技术。自中药工业发展以来，业界对制药过程质量控制技术重视不足，相关技术研究进展缓慢。为此，我们团队率先开展中药生产全过程质量控制技术研究，提出制药过程全程质量控制策略^[9]，开辟中药制药PAT技术研究方向，创建了中药制药过程质量在线检测方法^[10]，并将QbD理念引入中药质量控制技术研究领域，构建中药关键质量属性、关键工艺参数、关键物料属性辨识方法以及“设计空间”开发方法^[11]。近年来，近红外光谱、紫外光谱、工业电导率等过程分析检测方法和基于QbP理念的质量控制技术已应用于中药工业，相关成果获国家科技进步奖。

然而，目前我国中药制药过程质量控制技术整体水平仍较落后，大部分中药产品的生产过程缺乏有效管控，工艺参数与药品质量关系不清，关键质控点不明，制药数据尚未合理采集、集成、挖掘和利用等。

2.3 中药质量控制难点分析 由于中药产品化学物质复杂、制药工艺精密度低、药学研究基础薄弱，因此与化学药相比，中药质量控制面临众多难题，主要难点包括以下几个方面。

①中药自身的复杂性：中药化学成分众多，主要成分未必是药效成分，甚至不是活性成分;微量成分有可能是重要的药效成分;天然产物批次一致性较低;单一或少数几个成分并不能真实反映中成药质量;此外，许多中药产品中各类药效成分的比例可能与临床疗效关联，这就显著增加了药品质量检测和监管的难度，“控什么”成为众多中药品种质量控制研究中的瓶颈性难题。

②绝大部分中药品种存在临床定位模糊、作用靶点不清等共性难题，针对证候的中药难以定义“活性”，导致中药药效成分往往不明确，质量控制指标失去疗效相关性，造成药品质量检验标准不能确切反映其临床疗效，陷入质检方法与疗效相脱节的困境。

③绝大部分中药产品制药工艺粗糙、制药装备落后、过程质量控制手段简陋;而原料药材受气候、生态环境、采收时节、炮制等多种因素影响，其化学物质一致性不高，致使中药制造过程中去除有毒有害成分、保证药效成分足量、调控产品化学组成一致性的难度很大，“如何控”成为众多中药品种质量控制研究中另一个瓶颈性难题。

④由于历史原因，我国中药品种繁多且生产企业上千家，大部分品种由“地标”升“国标”而来，当年的药品注册要求过低，造成现今中药产品监管困局难破。面对历史遗留问题，监管科学及政策研究严重滞后，不仅致使非法添加、原料造假、擅改工艺等违规行为防不胜防，而且导致许多本应由药品生产企业承担的责任转嫁到政府监管部门，“如何监管”已成为中药产业的关键科技问题。

3 中药质量控制研究领域面临的挑战

如何保证源自于植物等天然产物的中药产品安全性、有效性和一致性是世纪性挑战，其主要挑战包括以下方面。

3.1 中药材质量控制方面 中药材所含化学物质复杂且受基原、种植及环境等多方面因素影响，成分含量波动较大。如何最大程度地保障药材质量批次间一致性是中药材质量控制技术的现实挑战。

3.2 中药制药过程质量控制方面 如何用不均一稳定的中药材原料制造出质量一致性高的中成药无疑是制药过程控制技术所面对的极严峻挑战。不同的中药提取制备工艺（生产流程、操作规范或工艺参数等）会造成物料成分变化，致使中成药产品有较大差异。对过程质量控制技术研究的轻视导致人们对中药制药过程认知甚少，过程状态数据积累严重不足，工艺参数、物料理化性质与药品质量相关性难以辨识;过程质量在线检测技术的应用尚待推广，与药品安全性及有效性相关的物料质量监测或监控技术研究还处于起步阶段。因此，如何采用事中控制或事前控制等先进的质量控制模式，建立科学可行的制药工艺标准及生产技术规程是重大前沿课题。

3.3 中药产品质量检验方面 由于中药的特殊性，以化学标志物检测为核心的中药质量标准难以保证药品质量，使不法厂商有空可钻并易造成社会误解，这是当前中药质量检验学极难应对的挑战。此外，化学标志物对照品的可获得性、稳定性、生产成本、环保成本，以及与疗效相关性和仪器分析成本都给中药色谱分析法的扩大使用提出了现实挑战，能否使用混合物作为对照品来检测中成药质量成为新的研究任务。

3.4 药品监管法规方面 原料造假、非法更改生产工艺或非法添加化学物质等违法行为具有隐蔽性和多样性，依照现行法规和体制机制，监管难度很大，监管成本和代价高，易在突发中药安全事件时应对失措。如何从根本上防止和杜绝中药生产中的违法违规行为是药品监管法规建设面临的艰巨任务。

3.5 中药产业大数据方面 中药从田头到车间，从药材到产品，从提取工艺到制剂包装，从生产厂家到药检部门，从医院到患者，纵横产生海量数据，这些每时每刻在产出的数据蕴藏着丰富的质量相关信息，是创新发展中药质量控制技术的宝贵资源。但目前这些数据绝大部分处于丢失、残缺、分散、凌乱、异质异构、时空跨度大、非电子文档等状态。医药“信息孤岛”现象严重，数据壁垒不仅存在于政府监管部门、医院、药厂、药检院所等单位之间，也存在于中药生产全过程各环节之间，各类数据难以整合分析并加以利用。这是采用大数据科技发展中药质量控制技术所面对的最大挑战。

3.6 中药标准国际化方面 中医药是历经千百年发展形成的传统医学模式，自成理论和临床治疗体系。中药产品要想进入国际医药主流市场就必须以现代医学理念审视和研究中药质量控制方法，建立既体现中医药特点又符合医药监管科学要求的技术标准，从而得到国际医药界的认同，这是我国中医药界的重大历史使命。

4 中药质量控制技术创新发展策略

在中国从制药大国向制药强国迈进的征程中，中药产业在发展全局中处于关键战略位置;而中国制药要谋求世界地位，提升药品质量是首要任务。笔者认为，必须从国家战略层面深刻思考中药质量控制领域的瓶颈性和前沿性难题，对其关键核心技术及其发展路线图展开全局性、战略性和前瞻性研究，将碎片化、分散化、局域化的相关技术研究汇聚到系统性融合的科技创新平台上，推进中药产业技术集群创新;应当采用现代医学方法研究中成药临床定位、药效物质及其作用机制，科学阐释其有效性和安全性，尽快开展中成药质量量度的顶层设计工作，进而制定科学、合理、先进的中药CMC规则，重构中药质量控制核心技术体系，有力应对中药产品监管领域的严峻挑战。

据此，笔者提议以大数据等科技思维驱动中药质量控制技术创新发展，创建“全程感知、四元互联、科学辨识、精准管控”为核心的技术体系，打通制药企业、药品流通、临床应用与药监部门之间的数据网路，将中药生产全过程质量控制与中成药质量监管一体化融合，通过持续收集、积累并整合分析中成药产品整个生命周期各环节产生的海量数据，透彻掌握药用物料属性、过程状态参数与产品质量、临床疗效及安全性间相关性知识，从而建立中成药质量进化式提升机制;以“大数据制药”理念，构建“人/机/物/环境”四元互联的制药工业物联网，随时感知中成药制造过程状态，辨识过程状态参数与药品质量相关关系，建立全过程管控知识模型，实现基于过程知识库的测、控、管一体化协同控制中成药质量，进而通过各项技术综合升级，全面提升中药标准（包括药材原料标准、中成药质量标准、制药工艺标准、生产技术标准、风险管控标准等）;以“大数据监管”理念，强化中成药质量监管的广度和深度，破解中药制药过程监管缺位难题，创建基于大数据的中成药质量风险警戒方法，进而制定科学、全面、适用的中药产品质量量度，改进和完善中成药产品质量监管体制机制。

5 中药质量控制技术创新研究方向

根据上述技术创新发展策略，新一代中药质量控制核心技术包括：中药质量检验技术、制药过程状态检测技术、制药工业物联网技术、数字制药技术、中药质量大数据技术、质量风险管控技术等。笔者对相关技术创新研究建议如下。

5.1 化学与生物标志物检测相融合的中药质量检验技术 改进和完善现行中药质量检验技术的重要突破口是创新发展生物标志物检测方法，以便更有效控制中成药质量，进而创建以化学标志物与生物标志物同时检测为核心的中药质量检验方法学。因此，寻找既符合中药特点又具有良好方法学属性的生物标志物检测手段是当务之急。对于作用机制清晰、靶标明确的中成药品种，可采用酶促反应、免疫反应等方式构建生物标志物快速检测方法;而对于靶标不明确或作用机制较复杂的中成药品种，可采用基因芯片或蛋白芯片等以模式评价方式控制药品有效性。

5.2 中药制药过程状态检测技术 针对中药制药过程关键工艺环节及关键质控点，采用先进检测原理大力研发制药过程状态参数感知技术（包括在线、离线、旁线、侧线等检测方式），破解中药制药过程状态数据收集难等瓶颈问题，为实施“大数据制药”打好基础之战。

5.3 制药工业物联网与质量风险管控技术 创新发展制药工业物联网技术，打造“数字化透明”的中成药制造平台，通过“人/机/物/环境”四元网络管控方式，将中药质量控制模式由“平面控制”发展为“立体控制”。针对制药工艺流程的瓶颈环节设计关键质控点，采用大数据分析等技术精准控制各工艺节点的药用物料质量在限定范围内，显著提高质量风险管控能力。

5.4 中药数字制药技术 数字制药技术包含多方面多层次，即以制药设备控制为目标的数字制药技术;以物料质量控制为目标的数字制药技术;以GMP管理为中心的数字制药技术;以工艺精密度控制为中心的数字制药技术，以质量风险管控为中心的数字制药技术等。为全面提高中药标准，应当全方位综合发展中药数字制药技术。

5.5 中药质量大数据技术 破除各部门各环节之间的数据壁垒，采用统一性的数字化、网络化技术工具，研究建设中成药产品整个生命周期各类数据集成平台，制定中药质量相关数据格式标准。研发中药质量相关数据的采集、分析、挖掘、利用、规律发现等关键技术，为建立中药生产全过程质量控制知识系统打好关键之战。采用大数据科技对各类数据集群进行关联分析，全局化、系统化辨识中药质量相关信息，进行构建基于大数据的中药质量量度，持续改进和完善中成药质量控制和质量风险监管体系。

大数据时代和新一轮科技革命的开启将深远影响中药质量控制技术走向，引发中药质量控制核心技术体系的变革。我们应努力创新开拓，积极参与监管科学国际间协作研究，大力提升中成药科技竞争力，制定国际认同的中药质量标准，完成中药现代化和国际化历史使命。

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[责任编辑 马超一]

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